HOUSTON - Un equipo de investigación dirigido por la Universidad del Centro del Cáncer MD Anderson de Texas ha probado una novela "bomba inteligente viral" terapia que puede erradicar por completo los tumores cerebrales en ratones, dejando el tejido cerebral normal solo.
La terapia, conocida como Delta-24-RGD, se cree que es el primer tratamiento para el glioma maligno, la forma más mortal de cáncer cerebral. Se trata de una nueva generación de adenovirus terapia "oncolítico de replicación competente" - se define como un virus terapéutico que puede extenderse, en forma de onda, a lo largo de un tumor, infectar y matar a las células cancerosas. No existe un tratamiento adecuado para estos cánceres cerebrales mortales y, antes de este estudio, algunas terapias experimentales ensayados en animales han mostrado mucha mejoría.
Los resultados, publicados en la edición del 07 de mayo de la revista del Instituto Nacional del Cáncer, se consideran tan prometedor que el Instituto Nacional del Cáncer está proporcionando apoyo financiero para producir, en sus propios laboratorios, una versión de calidad de medicamentos de la terapia para poner a prueba en los seres humanos, posiblemente por finales del próximo año. Los investigadores también están colaborando con la federal Food and Drug Administration en el tratamiento.
"Creemos que esta terapia tiene un gran potencial, pero que necesita mucho más estudio", dice el autor principal Juan Fueyo, MD, profesor asistente en el Departamento de Neuro-Oncología del MD Anderson y autor principal del estudio. "Nunca hemos visto este tipo de respuesta antes que con cualquier otro tratamiento probado en animales o seres humanos."
Delta-24-RGD está diseñado de tal manera que sólo pueden replicarse en las células cancerosas, no tejido sano, con el fin de reproducirse a sí mismo, mientras que matar la célula de cáncer de acogida. Se pasa a contaminar otras células tumorales, y cuando no hay más células cancerígenas se dejan de infectar, el virus muere.
"La terapia viral biológica como esto puede ser justo lo que necesitamos para tratar una enfermedad compleja como el cáncer", dice Frederick Lang, MD, profesor asociado en el Departamento de Neurocirugía, investigador principal del estudio. "El cáncer puede ser tortuoso, ya que hace todo lo posible para evadir la destrucción. Pero los virus son igualmente complicado en su búsqueda para invadir las células y propagar ".
"En esta guerra experimental entre el cáncer y la terapia viral, el virus gana", dice Lang. "Por supuesto, esperamos obtener resultados similares cuando los pacientes se ponen a prueba, pero no podemos predecir tales éxito basado en estudios con animales."
Fueyo, Lang y un equipo de investigadores del MD Anderson, de la Universidad de Alabama en Birmingham y el Institut Catalá d'Oncologia en Barcelona, ??España, que se encuentra en experimentos repetidos que más de la mitad de los ratones que tenían tumores de glioblastoma humano implantados en sus cerebros y tratado con Delta-24-RGD sobrevivió durante más de cuatro meses, mientras que los ratones sin tratar vivió hace menos de tres semanas.
Se consideraron los ratones clínicamente curados de sus tumores cerebrales. Los investigadores encontraron cavidades vacías y sólo tejido cicatrizado en los tumores una vez habían sido.
Los recientes avances en la comprensión de la biología del tumor cerebral han llevado a los investigadores para apuntar defectos moleculares en los tumores cerebrales. En el MD Anderson, los investigadores se han centrado en un producto del gen y la proteína que funciona mal en casi todos los gliomas malignos, así como en muchos otros tumores sólidos - la proteína retinoblastoma (Rb). Se encuentra en todas las células del cuerpo, una proteína Rb actúa como un freno a la división celular mediante la prevención de ciertas otras proteínas reguladoras de la activación replicación del ADN. Si la proteína Rb se encuentra o no funcionamiento, una célula puede replicarse a sí mismo una y otra vez, lo que resulta en el desarrollo de un tumor.
En las células normales, la proteína Rb también evita que un virus que entra en una célula se replique. Los adenovirus, sin embargo, contrarrestar esa medida defensiva por expresar su propia proteína, conocida como E1A, que se une a Rb a detener su funcionamiento. Eso permite que el virus del resfriado común para "echar mano" y se extendió en las células humanas hasta que el sistema inmune tiene la oportunidad de destruirlo.
La terapia de Delta-24-RGD está diseñado para tomar ventaja de la proteína Rb mutante en las células cancerosas mediante la introducción de un virus con una proteína E1A que no funciona, dicen los investigadores. Los investigadores crearon un nuevo virus con un par deleción de 24 bases en el gen E1A del adenovirus de manera que la proteína E1A mal funcionamiento no puede dejar de Rb de funcionamiento, permitiendo que el virus para infectar y matar sólo a las células cancerosas. Una célula sana con una proteína Rb normal puede defender con éxito contra el virus, según los investigadores.
La primera versión de la terapia (Delta-24) no infectar el mayor número de células de glioma humano como esperaba, por lo que, en colaboración con investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham, los investigadores perfeccionaron la terapia para agregar un "RGD-4C" región de unión. Esto permitió que DOCK para moléculas conocidas como integrinas en el exterior de la célula cancerosa.
El experimento se informó en el Diario del Instituto Nacional del Cáncer probó la hipótesis de que el Delta-24-RGD es más eficaz que el Delta-24 en el tratamiento de los gliomas, pero que es igualmente selectivo para las células del cáncer.
Los ratones en cada experimento se dividieron en tres grupos de seis a 10 animales y todas las inyecciones recibidas directamente en los tumores cerebrales. El tiempo medio de supervivencia para los ratones del grupo de control, que
recibió un placebo fue de 19 días. De los 26 ratones que fueron tratados con Delta-24, cuatro (15 por ciento) se consideraron curados porque ellos sobrevivieron durante más de cuatro meses, o hasta el final del experimento. Pero 15 de 25 (60 por ciento) de los ratones que recibieron Delta-24-RGD estaban libres de síntomas, los supervivientes a largo plazo, dice Fueyo. Aunque los investigadores no saben por qué algunos ratones tratados con Delta-24-RGD no sobrevivió, que la teoría de que, debido a la variación natural, algunos animales pueden haber necesitado una dosis mayor de la terapia.
Debido a que un tumor de glioma no metastatizan, el virus sólo tiene que viajar a través del cuerpo del tumor para destruir el cáncer. Mientras que los investigadores dicen que puede haber una pequeña zona alrededor del tumor en el que algunas células normales podrían verse afectados por la batalla entre el virus y el cáncer, no sabrán si los déficits neurológicos podrían provocar hasta la Fase I se inicia ensayo clínico, que se espera que comience el invierno de 2004.
Los investigadores tampoco saben si el sistema inmunitario humano actuará contra el virus. "Esperamos que una reacción inmune no inactivar el virus de la terapéutica", dice Lang. "Queremos llegar al tumor antes el virus puede ser inactivado."
Muchos otros experimentos se han llevado a cabo desde este estudio y replicar los hallazgos del papel, dice Fueyo. "En estos nuevos experimentos, al igual que en este estudio, la mayoría de los animales han sobrevivido", informa.
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